前言
肝纖維化(liver fihrosis)肝硬化(liver cirrhosis)是慢性肝病演變中一個(gè)連續(xù)進(jìn)展的過程，臨床上難以將兩者截然分開。肝纖維化是病理學(xué)上的概念，而肝硬化是一種慢性疾病的臨床診斷名稱。兩者的區(qū)別在于臨床上肝纖維化沒有特定的癥狀和體征，而肝硬化有臨床診斷和輔助檢查的診斷指標(biāo)，以肝功能損害和門脈高壓癥(portal hyperteasion)為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)性感染。肝硬化的發(fā)生發(fā)展必須經(jīng)過三個(gè)基本環(huán)節(jié)：肝細(xì)胞反復(fù)炎癥和壞死肝纖維化的形成、生成肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)，形成假小葉，逐漸喪失功能。病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維間隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成， 肝臟逐漸變形、變硬而發(fā)展為肝硬化。理想的肝硬化動(dòng)物模型應(yīng)具有人類肝硬化的基本形態(tài)特征，病理改變呈階段性進(jìn)展，且造模方法簡單、成功率高、重現(xiàn)性好、動(dòng)物死亡率低等特點(diǎn)。由于肝硬化病因的多樣性、動(dòng)物和人的種屬差異等，盡管國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)建立了一些比較成熟的肝硬化動(dòng)物模型，包括化學(xué)性、酒精性、免疫性、膽汁淤積性和血吸蟲性等肝硬化模型，但每種模型的致病因素不同，產(chǎn)生肝硬化的具體機(jī)制、穩(wěn)定性、重復(fù)性以及與人患病過程相似程度等也都不盡相同，迄今仍缺乏理想的肝硬化動(dòng)物模型。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
通過基因修飾使肝細(xì)胞增殖與凋亡、肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSC)活化、細(xì)胞外膠原合成與沉積異常。
【模型特點(diǎn)】：
TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠在肝臟特異性地過表達(dá)TGF-β1，啟動(dòng)HSC的活化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。PDGF轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)過量PDGF能夠上調(diào)TGF-β1促進(jìn)HSC活化，并引起細(xì)胞外膠原異常沉積。肝臟特異性Bcl-xL敲除(Bcl-xL-/-)小鼠會(huì)引起肝細(xì)胞的待續(xù)凋亡，產(chǎn)生肝纖維化。磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體B4敲除(Abcb4-/-即Mdr2-/-）小鼠會(huì)因膽汁內(nèi)缺乏磷脂，引起肝管和膽管的非毒素性損傷，導(dǎo)致慢性膽管炎和膽汁性肝硬化。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
基因修飾小鼠為研究肝纖維化、肝硬化的發(fā)展過程帶來了突破性的進(jìn)展，但每種動(dòng)物的表型究竟代表了肝纖維化、肝硬化的何種因素及各種基因型間的聯(lián)系還不明確。
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