前言
脂肪肝(fatty liver disease,FLD)是指由于各種原因引起的肝臟脂肪代謝障礙，脂類物質的動態(tài)平衡失調，肝細胞內脂肪堆積過多的病變。脂肪肝的發(fā)病率近年來迅速上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，正嚴重威脅國人的健康。根據(jù)病因，脂肪肝可分為非酒精性和酒精性兩大類。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病機制目前尚未明確，治療上也缺乏有效措施，是目前研究的重點。酒精性脂肪肝動物模型以飲食誘導為主，酒精可使動物肝臟氧消耗率增高，增加血竇血的氧消耗，從而減少對小葉中心肝細胞的氧供，引起該區(qū)域的肝細胞退化與壞死，并發(fā)生脂肪變性。理想的脂肪肝動物模型應與人類脂肪性肝病的特征相似，即病變發(fā)展過程有相對明顯的分期，從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化至肝硬化，并且應具有模型形成率高、死亡率低、造模方法簡便易行、對實驗人員無害、造模停止后病變逆轉緩慢，便于進行藥物干預試驗等特點。目前已經(jīng)在大鼠、沙鼠、小鼠、家兔和豬等動物種屬成功地建立了脂肪肝動物模型，這些動物模型為明確脂肪肝發(fā)病機制、篩選藥物等基礎和臨床研究提供了很好的實驗工具。
FLD動物模型主要分為四大類：自發(fā)性模型，基因修飾動物模型，飲食、藥物或毒物誘導模型，復合模型（聯(lián)合應用基因模型和營養(yǎng)模型）。它們在不同的層面發(fā)揮作用，但最終主要是通過使肝臟脂肪輸入（合成或攝入）增加或輸出（清除）減少的原理制成。
部分造模方法
使用動物：小鼠
【造模方法】：
聯(lián)合使用基因修飾和營養(yǎng)因素可產生更符合人類NAFLD發(fā)病規(guī)律的動物模型， 如：ob/ob小鼠＋MCD飲食、db/db小鼠＋MCD飲食、Abcb11小鼠＋MCD飲食、ApoE-/-小鼠＋HFD、PPARα-/-小鼠＋MCD飲食等。
【模型特點】：
復合模型均可產生胰島素抵抗、肥胖以及脂肪性肝炎和纖維化。其中db/db小鼠＋MCD飲食模型比ob/ob小鼠＋MCD飲食模型炎癥及細胞周剛纖維化更嚴重，病變出現(xiàn)時間明顯縮短，并且伴肥胖、高胰島素血癥及高瘦素血癥文PPARα-/-小鼠經(jīng)MCD飲食誘導后出現(xiàn)較對照組更顯著的NAFLD表現(xiàn)。
【模型評估和應用】：
現(xiàn)有動物模型的病理改變和發(fā)病機制因造模方法不同而迥異，尚無一種模型能全面顯示人類FLD病理改變和病理生理的過程。基因修飾模型中基因改變能夠引起脂肪代謝紊亂和氧化應激，但人類NAFLD主要與遺傳易感性和胰島素抵抗有關，并且基因修飾易于產生HAC和HCC，可能更適合研究NAFLD相關HCC的機制。由于至今沒有闡明過多攝入食物是如何引起脂肪肝，也不清楚食物中何種成分最容易引起肥胖和脂肪肝，并且很難控制人類混合存在的調節(jié)能量代謝的所有遺傳和環(huán)境因素。因此，調控動物模型的食物構成和食物攝入是研究飲食在肥胖相關脂肪肝的較好方法。然而，不同品種、年齡和性別的嚙齒動物對飲食誘導的肥胖和脂肪肝存在著一定差異，如MCD模型的嚴重程度及其進展速度依賴于實驗動物的性別、品系和種類。復合模型最大程度地模擬了人類NAFLD的復雜性，病理變化顯著，是一種極具潛力的模型。
研究者應根據(jù)研究目的、技術熟練程度和所在實驗室的條件，選擇合適的動物模型，所選動物模型應與研究目的相符，且模型的復制率高，如上述ob/ob和db/db小鼠是實驗室常用的研究代謝相關疾病的工具鼠，應用廣泛，容易獲得。還應通過純系動物的培養(yǎng)及營養(yǎng)飲食配方的改良等不斷改良造模方法，并及時將新技術、新方法與新指標用于動物實驗。
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